Предикторы безрецидивной выживаемости пациентов с раком толстой кишки II и III стадии

Рейтинг: 4.6 из 5
Автор
Вадим Соколов
Рейтинг автора
4.6

Целью этого исследования было оценить клинико-патологические специфические предикторы рецидива болезни II / III стадии. Улучшение прогноза рецидивов у пациентов с резектированным раком толстой кишки II / III стадии может изменить стратегии наблюдения, предоставляя возможности для более информированного использования химиотерапии для лиц с высоким риском. В исследование были включены 871 пациент со стадией II и 265 со стадией III с раком толстой кишки. Изученные характеристики включали дату операции, возраст, пол, химиотерапию, расположение опухоли, количество положительных лимфатических узлов, дифференциацию опухоли, а также лимфоваскулярную и периневральную инвазию. Время до рецидива оценивали с использованием моделей пропорциональных рисков Кокса. Прогностическая способность многомерных моделей оценивалась с использованием индекса соответствия (c). Для больных раком II стадии оценочные показатели безрецидивной выживаемости составляли один, три, пять,через семь лет после операции - 98%, 92%, 90% и 89%. Только стадия Т была достоверно связана с рецидивом. Расчетная выживаемость без рецидивов для пациентов со стадией III через один, три, пять и семь лет после операции составила 94%, 78%, 70% и 66%. Более высокая частота рецидивов наблюдалась у пациентов, которые не получали химиотерапию (p = 0,023), с большим количеством положительных узлов (p

Целью этого исследования было оценить клинико-патологические специфические предикторы рецидива болезни II / III стадии. Улучшение прогноза рецидивов у пациентов с резектированным раком толстой кишки II / III стадии может изменить стратегии наблюдения, предоставляя возможности для более информированного использования химиотерапии для лиц с высоким риском.

Методы

В исследование были включены 871 пациент со стадией II и 265 со стадией III с раком толстой кишки. Изученные характеристики включали дату операции, возраст, пол, химиотерапию, расположение опухоли, количество положительных лимфатических узлов, дифференциацию опухоли, а также лимфоваскулярную и периневральную инвазию. Время до рецидива оценивали с использованием моделей пропорциональных рисков Кокса. Прогностическая способность многомерных моделей оценивалась с использованием индекса соответствия ( c).

Результаты

Для пациентов со стадией рака II расчетная выживаемость без рецидивов через один, три, пять и семь лет после операции составила 98%, 92%, 90% и 89%. Только стадия Т была достоверно связана с рецидивом. Расчетная выживаемость без рецидивов для пациентов со стадией III через один, три, пять и семь лет после операции составила 94%, 78%, 70% и 66%. Более высокая частота рецидивов наблюдалась у пациентов, которые не получали химиотерапию (p = 0,023), с большим количеством положительных узлов (p С-index для модели этапа II составил 0,55 и 0,68 для стадии III.

Выводы

Текущая клинико-патологическая информация недостаточна для прогнозирования рецидива рака толстой кишки после резекции у пациентов II и IIII стадий. Идентификация и клиническое использование молекулярных маркеров для выявления больных раком толстой кишки на более ранней стадии II и III с повышенным риском рецидива необходимы для улучшения прогноза рака толстой кишки на ранней стадии.

Задний план

Колоректальный рак является наиболее часто диагностируемым раком желудочно-кишечного тракта и третьей по частоте причиной смерти от рака в США [1]. Текущая система определения стадии колоректального рака TNM основана на трех элементах: проникновение опухоли в стенку кишечника (T), количество присутствующих положительных лимфатических узлов (N) и наличие метастазов (M). Для пациентов без метастазов хирургическое вмешательство является единственным вариантом лечения. Химиотерапия в основном предназначена для пациентов с положительными лимфатическими узлами (стадия III) [2], поскольку она может снизить риск рецидива болезни на 40-50%.

Клиницисты в настоящее время не ставят под сомнение пользу химиотерапии для пациентов с раком толстой кишки III стадии, несмотря на тот факт, что у 50% этих пациентов в конечном итоге разовьется метастатическое заболевание. Результаты исследования «Быстрый, простой и надежный» (QUASAR) предполагают, что некоторые пациенты с раком толстой кишки II стадии (T3, T4 / N0) могут иметь более благоприятные исходы при адъювантной терапии [3]. Несмотря на неоднозначность, химиотерапия при II стадии заболевания рекомендуется пациентам с плохими прогностическими факторами, включая стадию T4, менее 12 лимфатических узлов, взятых во время резекции, клиническую непроходимость и перфорацию кишечника, а также плохую гистологическую оценку с лимфоваскулярной и периневральной инвазией [3 , 4]. Прогностическая точность этих клинико-патологических характеристик не оценивалась независимо для рака толстой кишки II и III стадий. В этом исследовании,мы стремились изучить эффективность этих клинических предикторов безрецидивной выживаемости для пациентов с раком толстой кишки стадии II и III, которые лечились в нашем учреждении.

Методы

Отбор пациентов

Восемьсот семьдесят один пациент с раком толстой кишки II стадии, пролеченный хирургическим путем в период с 1995 по 2007 год, и 265 пациентов с раком толстой кишки III стадии, пролеченных хирургическим путем в период с 1996 по 2001 год, были доступны для исследования. Все пациенты подписали согласие на включение в исследование, и было получено соответствующее одобрение Институционального наблюдательного совета клиники Мэйо (IRB).

Клинические и патологические особенности

Клинические и патологические особенности, изученные для пациентов с раком толстой кишки II стадии, включали год операции, возраст операции, пол, адъювантную химиотерапию, расположение опухоли, размер первичной опухоли, классификацию первичной опухоли, общее количество исследованных лимфатических узлов и дифференциацию опухоли. Клинические и патологические особенности, изученные для пациентов с раком толстой кишки III стадии, включали год операции, возраст операции, пол, адъювантную химиотерапию, расположение опухоли, размер первичной опухоли, классификацию первичной опухоли, поражение регионарных лимфатических узлов, количество положительных, отрицательных и отрицательных результатов. и общие лимфатические узлы; дифференцировка опухоли, лимфоваскулярная инвазия и периневральная инвазия.

Последующее наблюдение и рецидив заболевания

Мы включили все рецидивы в эту популяцию пациентов, как местные (анастомотические и регионарные), так и отдаленные (метастазы в печени и легких). Последующее наблюдение включало колоноскопию через год после операции с ежегодной КТ брюшной полости и таза при II и III стадии заболевания на срок до пяти лет. Частота повторных колоноскопий зависела от результатов первой контрольной колоноскопии. Пациентам с нормальным осмотром через три года была проведена повторная колоноскопия. Обследование грудной клетки состояло из рентгена грудной клетки, хотя текущие рекомендации NCCN требуют проведения компьютерной томографии грудной клетки. За пациентами в основном наблюдали либо их медицинские онкологи, либо колоректальный хирург нашего учреждения. Поскольку наше учреждение является крупным специализированным специализированным центром, большое количество пациентов выбирают для обследования местными врачами.Эти пациенты были исключены из-за отсутствия данных для последующего наблюдения. В наше исследование мы включили только пациентов, у которых были рецидивы, о которых сообщалось либо во время их шестимесячного контрольного визита, либо позже. Срок наблюдения за этой группой пациентов со стороны онкологической бригады нашего учреждения составил до десяти лет. Для всех онкологических больных применяется комплексный междисциплинарный подход, а наблюдение после операции по поводу рака толстой кишки в основном осуществляется нашими онкологами. Рецидивы, о которых мы сообщали, не являются вторыми праймеризами; за этими пациентами внимательно следят, поскольку наше учреждение является частью сайтов Национальной базы данных по раку.Срок наблюдения за этой группой пациентов со стороны онкологической бригады нашего учреждения составил до десяти лет. Для всех онкологических больных применяется комплексный междисциплинарный подход, и наблюдение после операции по поводу рака толстой кишки в основном осуществляется нашими онкологами. Рецидивы, о которых мы сообщали, не являются вторыми праймеризами; за этими пациентами внимательно следят, поскольку наше учреждение является частью сайтов Национальной базы данных по раку.Срок наблюдения за этой группой пациентов со стороны онкологической бригады нашего учреждения составил до десяти лет. Для всех онкологических больных применяется комплексный междисциплинарный подход, и наблюдение после операции по поводу рака толстой кишки в основном осуществляется нашими онкологами. Рецидивы, о которых мы сообщали, не являются вторыми праймеризами; за этими пациентами внимательно следят, поскольку наше учреждение является частью сайтов Национальной базы данных по раку.

Статистические методы

Непрерывные характеристики были суммированы со средними значениями, стандартными отклонениями (SD), медианами и диапазонами. Категориальные характеристики были суммированы с указанием частоты и процентного соотношения. Изменения характеристик в зависимости от года операции оценивались с использованием коэффициентов ранговой корреляции Спирмена, критериев суммы рангов Краскела-Уоллиса и Вилкоксона, а также критериев хи-квадрат. Для оценки безрецидивной выживаемости использовали метод Каплана-Мейера. Связи изучаемых признаков со временем до рецидива были оценены с использованием регрессионных моделей пропорциональных рисков Кокса и суммированы с помощью соотношений рисков и 95% доверительных интервалов (ДИ). Многовариантные модели были разработаны с использованием пошагового отбора с уровнем значимости для функции, входящей в модель или выходящей из нее, равной 0,05. Прогнозирующая способность характеристик модели была оценена с использованием метода c(для соответствия) индекс, предложенный Harrell et al. [5]. Интерпретация c-индекса идентична интерпретации площади под кривой рабочих характеристик приемника. С-index 1,0 указывает на то, что признаки в модели отлично отдельных пациентов с различными результатами, в то время как величина 0,5 указывает на то, что признаки содержат прогностическую информацию , равную получено только случайно. Статистический анализ проводили с использованием программного пакета SAS (SAS Institute, Кэри, Северная Каролина). Все тесты были двусторонними, и значения p

Результаты

II этап

Клинические и патологические особенности 871 пациента с раком толстой кишки II стадии суммированы в таблице 1. Общее количество извлеченных и исследованных лимфатических узлов достоверно и положительно коррелировало с годом операции (коэффициент ранговой корреляции Спирмена 0,37; p

При последнем наблюдении у 87 пациентов возник рецидив в среднем через 2,3 года после операции (в среднем 1,9 года). Среди 857 пациентов, у которых не было рецидива, средняя продолжительность наблюдения составила 7,0 лет (медиана 6,5 года). Расчетная выживаемость без рецидивов (95% ДИ; число все еще подвержено риску) через один, три, пять, семь и десять лет после операции составила 98% (97-99; 822), 92% (90-94; 674) , 90% (88 - 92; 512), 89% (87 - 91; 371) и 89% (86 - 91; 195) соответственно. Однофакторные ассоциации клинических и патологических признаков, изученных с рецидивом, суммированы в таблице 2. Только классификация первичной стадии достоверно ассоциировалась с рецидивом. У пациентов с опухолями T4 вероятность рецидива была более чем в три раза выше, чем у пациентов с опухолями T3 (отношение рисков (HR) 3,17; p c-индекс из этой одномерной модели был 0,55. Расчетные показатели безрецидивной выживаемости по классификации первичных опухолей суммированы в таблице 3. Следует отметить, что после поправки на стадию T (T4 по сравнению с T3) никакие другие характеристики, включая химиотерапию, не были статистически связаны со временем до рецидива. Анализируя данные по 58 пациентам с Т4 в нашей когорте, у шести отсутствовали данные относительно их химиотерапии; из оставшихся 52 26 (50%) прошли курс химиотерапии на основе% ФУ. В этой подгруппе химиотерапия не была статистически связана со временем до рецидива (HR 2,48; 95% ДИ 0,78-7,91; p = 0,12).

III стадия

Клинические и патологические особенности 265 пациентов с раком толстой кишки III стадии суммированы в таблице 4. Количество отрицательных лимфатических узлов и общее количество исследованных лимфатических узлов достоверно и положительно коррелировали с годом операции (коэффициенты ранговой корреляции Спирмена 0,22 и 0,22). Ни одна из других изученных характеристик со временем существенно не изменилась.

При последнем наблюдении у 79 пациентов возник рецидив в среднем через 2,5 года после операции (в среднем 1,8 года). Среди 186 пациентов, у которых не было рецидива, средняя продолжительность наблюдения составила 5,4 года (медиана 5,1 года). Расчетная выживаемость без рецидивов (95% ДИ; число все еще в группе риска) через один, три, пять и семь лет после операции составила 94% (91-97; 243), 78% (73-83; 187), 70 % (65 - 77; 106) и 66% (59 - 73; 55) соответственно. Однофакторные ассоциации клинических и патологических признаков, изученных с рецидивом, суммированы в таблице 5. Многопараметрическая модель, разработанная с использованием этих характеристик, представлена ​​в таблице 6. Пациенты, получавшие адъювантную химиотерапию, имели значительно меньшую вероятность рецидива по сравнению с теми, кто не проходил лечение. леченных (HR = 0,57; (0,35 - 0,93 95% ДИ) p c-индекс из этой многомерной модели был 0,68. Расчетные показатели безрецидивной выживаемости по классификации первичных опухолей сведены в Таблицу 7.

Обсуждение

Результаты этого исследования, в котором анализировались данные 871 пациента с раком толстой кишки II стадии, показали, что пятилетняя частота рецидивов составляет 10%. Большинство рецидивов произошло в первые два года после операции. Выявленным прогностическим фактором была стадия Т. Как и ожидалось, в популяции из 265 пациентов с раком толстой кишки III стадии частота рецидивов в течение пяти лет была намного выше - 30%, причем большинство рецидивов происходило в течение первых двух лет после операции. Клинические прогностические факторы рака толстой кишки III стадии включали количество положительных лимфатических узлов и использование адъювантной химиотерапии.

По сравнению с другими исследованиями, данные о риске рецидива рака толстой кишки II и III стадии аналогичны нашим результатам [6]. В 7-м издании Американской объединенной комиссии по раку (AJCC) [7] опухоли T4 стадии II были дополнительно классифицированы на подкатегории T4a и T4b. Это изменение было результатом наблюдаемых различий в результатах в рамках классификации T4, основанной на распространении опухоли через стенку кишечника либо только на серозную оболочку (T4a), либо на соседние органы (T4b). В исследовании, которое подтвердило этот вывод, из базы данных эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов (SEER) было обследовано 119 363 пациентов с раком толстой кишки, и было показано, что выживаемость пациентов со стадией IIB была ниже, чем у пациентов со стадией IIIA. Авторы объясняют это открытие следующими факторами: во-первых,что пациенты со стадией III получали адъювантное лечение и, следовательно, чувствовали себя лучше, чем пациенты со стадией II, которые не получали химиотерапию, и, во-вторых, пациенты с опухолями стадии T4 N1 могли быть недооценены как опухоли стадии T4 N0. Первый аргумент был опровергнут другим исследованием, которое не показало статистически значимых различий в выживаемости среди пациентов со стадиями IIB и IIIA [8]. В поддержку аргумента о том, что пациенты со стадией IIB болезни хуже, чем пациенты со стадией IIIA, голландское исследование, в котором обследовали 2282 пациента со всеми стадиями колоректального рака [9], продемонстрировало, что пациенты с опухолями стадии IIB имели более высокий риск развития локорегионального рецидива, когда по сравнению с пациентами со стадией IIIA.и, во-вторых, пациенты с опухолями стадии T4 N1 могли быть недооценены как опухоли стадии T4 N0. Первый аргумент был опровергнут другим исследованием, которое не показало статистически значимых различий в выживаемости среди пациентов со стадиями IIB и IIIA [8]. В поддержку аргумента о том, что пациенты со стадией IIB болезни хуже, чем пациенты со стадией IIIA, голландское исследование, в котором обследовали 2282 пациента со всеми стадиями колоректального рака [9], продемонстрировало, что пациенты с опухолями стадии IIB имели более высокий риск развития локорегионального рецидива, когда по сравнению с пациентами со стадией IIIA.и, во-вторых, пациенты с опухолями стадии T4 N1 могли быть недооценены как опухоли стадии T4 N0. Первый аргумент был опровергнут другим исследованием, которое не показало статистически значимых различий в выживаемости среди пациентов со стадиями IIB и IIIA [8]. В поддержку аргумента о том, что пациенты со стадией IIB живут хуже, чем пациенты со стадией IIIA, голландское исследование, в котором были обследованы 2282 пациента со всеми стадиями колоректального рака [9], продемонстрировало, что пациенты с опухолями стадии IIB имеют более высокий риск развития локорегионального рецидива, когда по сравнению с пациентами со стадией IIIA.Первый аргумент был опровергнут другим исследованием, которое не показало статистически значимых различий в выживаемости среди пациентов со стадиями IIB и IIIA [8]. В поддержку аргумента о том, что пациенты со стадией IIB живут хуже, чем пациенты со стадией IIIA, голландское исследование, в котором были обследованы 2282 пациента со всеми стадиями колоректального рака [9], продемонстрировало, что пациенты с опухолями стадии IIB имеют более высокий риск развития локорегионального рецидива, когда по сравнению с пациентами со стадией IIIA.Первый аргумент был опровергнут другим исследованием, которое не показало статистически значимых различий в выживаемости среди пациентов со стадиями IIB и IIIA [8]. В поддержку аргумента о том, что пациенты со стадией IIB болезни хуже, чем пациенты со стадией IIIA, голландское исследование, в котором обследовали 2282 пациента со всеми стадиями колоректального рака [9], продемонстрировало, что пациенты с опухолями стадии IIB имели более высокий риск развития локорегионального рецидива, когда по сравнению с пациентами со стадией IIIA.282 пациента со всеми стадиями колоректального рака [9] продемонстрировали, что пациенты с опухолями стадии IIB имели более высокий риск развития локорегионального рецидива по сравнению с пациентами со стадией IIIA.282 пациента со всеми стадиями колоректального рака [9] продемонстрировали, что пациенты с опухолями стадии IIB имели более высокий риск развития локорегионального рецидива по сравнению с пациентами со стадией IIIA.

Ни один из других факторов, включая общее количество лимфатических узлов, лимфоваскулярную и периневральную инвазию, а также дифференциацию опухоли или клиническую обструкцию на момент постановки диагноза, не был существенно связан с риском рецидива у пациентов с раком толстой кишки II стадии. Эти результаты отличаются от других исследований, демонстрирующих, что определенные патологические характеристики, такие как гистологическая степень, имеют прогностическое значение. В частности, в исследовании с участием 1031 пациента, которым была выполнена лечебная резекция аденокарциномы толстой кишки, дифференцировка опухоли была связана с местным рецидивом без каких-либо явлений у пациентов с хорошо дифференцированными опухолями. Для сравнения, у пациентов с низкодифференцированными опухолями риск местного, регионального или отдаленного рецидива составил 6,8% [6].

В 7-м издании AJCC [7] подчеркивается, что по крайней мере 10–14 узлов должны быть извлечены в образцах толстой кишки для адекватного определения стадии. В нашем исследовании среднее количество лимфатических узлов составляло 16,5. Примечательно, что общее количество исследованных лимфатических узлов положительно коррелировало с годом операции (коэффициент ранговой корреляции Спирмена 0,37; p

Как и ожидалось, при раке толстой кишки III стадии увеличение числа присутствующих положительных лимфатических узлов было более сильным показателем риска. Было показано, что после корректировки на стадию T пациенты с болезнью N0 (0 положительных лимфатических узлов) имеют ожидаемую 5-летнюю выживаемость 86% по сравнению с пациентами с болезнью N2 (пациенты с более чем 3 положительными лимфатическими узлами) с ожидаемой выживаемостью. 5-летняя выживаемость 69% [12]. Наши результаты показывают, что после корректировки на адъювантную химиотерапию увеличение количества положительных лимфатических узлов на один узел было связано с повышением риска рецидива на 24% (HR 1,24; (118 - 1,31 95% ДИ) p

Как и ожидалось, адъювантная химиотерапия для пациентов со стадией III улучшила пятилетнюю выживаемость без признаков заболевания, что согласуется с результатами рандомизированных клинических испытаний [2]. На прогностической номограмме всех стадий рака толстой кишки [13] адъювантная химиотерапия отрицала отрицательные прогностические факторы продвинутой стадии T и N, а c-индекс составлял 0,77 при прогнозировании рецидива для всех стадий рака толстой кишки. Хотя их сообщенный c-индекс является многообещающим, модель управляется большей долей пациентов со стадией I и IIA в когорте, а не пациентами со стадией III. Кроме того, опубликованная номограмма не была утверждена другими учреждениями. С-индекс нашей многомерной модели пациентов с раком толстой кишки III стадии в нашем исследовании был 0,70, что намного выше, чем тот, который был найден для стадии II (c-индекс 0,56), однако не является адекватным.Эти результаты иллюстрируют необходимость расширения системы TNM для выявления лиц с высоким риском рецидива.

Ограничением нашего исследования было отсутствие последующего наблюдения за карциноэмбриональным антигеном (CEA). Роль CEA после хирургической резекции рака толстой кишки была широко оценена, и, несмотря на его широкое использование, его полезность была спорной [14]. Аргумент в пользу CEA при последующем наблюдении основан на том факте, что раннее выявление бессимптомных рецидивов возможно у пациентов с повышенным CEA. Противники тестирования CEA утверждают, что примерно 40% всех колоректальных рецидивов не демонстрируют повышения уровня CEA [15], и никакие исследования не продемонстрировали улучшения качества жизни при частых измерениях. По этим причинам измерения CEA не были частью наблюдения для нашей когорты пациентов. Еще одним ограничением нашего анализа было то, что все процедуры проходили в специализированном третичном центре,и результаты не могут быть обобщены. Однако в нашем учреждении тот факт, что группа специализированных хирургов, медицинских онкологов и патологов лечила эту когорту пациентов, снижает эффекты неоднородности лечения, которые существуют в когортных исследованиях такого рода. Таким образом, мы можем лучше оценить независимую предсказуемость текущих клинико-патологических факторов отдельно для II и III стадии заболевания.

Кроме того, в наше исследование мы не включали никаких молекулярных маркеров этих опухолей, включая статус микросателлитной нестабильности (MSI). Наша основная цель состояла в том, чтобы изучить клинические и патологические характеристики рака толстой кишки стадии II и III, характеристики, которые обычно получают в условиях сообщества и специализированных практик. Молекулярное профилирование колоректальных опухолей в клинических условиях является многообещающим, но пока не проводится в повседневной практике в рамках текущего стандарта лечения колоректального рака на ранней стадии. Например, несмотря на убедительные доказательства того, что MSI является многообещающим молекулярным маркером, имеющим как прогностическую, так и прогностическую ценность для химиочувствительности [16, 17], его обычно не получают.

Выводы

В заключение, рецидив рака толстой кишки остается серьезной проблемой. Система TN в сочетании со всеми клинико-патологическими факторами, используемыми сегодня, не позволяет прогнозировать рецидив, особенно при II стадии. Выявление отдельных пациентов, которым может помочь адъювантная химиотерапия, особенно для популяции со стадией II, является неудовлетворенной потребностью. Интеграция молекулярных характеристик опухолей может привести к разработке новой системы стадий, которая в конечном итоге превзойдет существующую систему TNM.

Новости спорта

Изначально сайт создавался для пользователей со всех стран мира. Международный домен ориентирован на самых разных пользователей. Страницы сайта переведены на 46 языков, среди которых есть и азербайджанский. Это выгодно выделяет платформу на фоне конкурентов, так как многие из них либо не работают на территории данной страны, либо не имеют местной локализации.

Больше новостей